结直肠癌被称为“沉默杀手”，全球每年结直肠癌新增病例约190万例，发病率居所有癌症第三位。更可怕的是，约20%的患者在确诊时已发生转移，其死亡率更是高居各类癌症第二位。

面对这一严重威胁人类生命健康的重大疾病，科学界近期传来好消息——8月7日，中国科学院杭州医学研究所组学与智慧医疗中心联合瑞典乌普萨拉大学、华大生命科学研究院、华大基因智惠医学研究院，共同在《自然》杂志上发表研究论文，公布了全球首个大规模结直肠癌多组学的研究结果，并结合临床信息系统总结了与临床结果和疾病进展密切相关的分子特征。

“这是目前全球最大的结直肠癌多组学研究。”论文通讯作者、中国科学院杭州医学研究所—华大生命组学中心研究员吴逵表示，该研究对1063例结直肠癌样本进行了全基因组及转录组测序分析，发现了一系列与癌症不同阶段相关的基因，并识别了结直肠癌关键预后因子，为结直肠癌的预防、治疗及预后都提供了数据基础。

结直肠癌驱动基因的全景描绘。图片来自论文

为破解“癌症密码”提供支撑

为了加深对结直肠癌发病机制的理解，识别驱动事件并确定其预后特征，中瑞两国科研团队针对瑞典知名癌症样本与数据库U-CAN队列中的1063例结直肠癌样本进行了全基因组和转录组测序分析。1063例样本中包括782例结肠癌和281例直肠癌，其中，21%（223例）为微卫星不稳定肿瘤（结直肠癌中的一种特定类型）。

从测序结果中，研究团队鉴定得到了96个显著突变基因，其中有24个为新发现的潜在驱动基因；另外，研究人员还发现，与WNT, EGFR 和 TGF-β 通路相关的驱动基因，也与结直肠癌生存显著相关。

不仅如此，研究人员还利用“突变时序分析”，推导出了9个与癌症发生早期事件相关的驱动突变基因（APC, TP53, KRAS, BRAF, ZFP36L2, TCF7L2, FBXW7, BCL9L和SOX9）和更倾向于在癌症发生的后期阶段出现的突变基因（TRPS1, GNAS和CEP170）。这些发现为结直肠癌的早期检测和靶向治疗的开发提供了临床研究策略，并揭示了与肿瘤后期侵袭和转移相关的重要分子变化。

论文指出，测序共生成了近412 TB数据。值得一提的是，本次分析的结直肠癌样本中，94%的病人有完整的5年临床随访记录，这也为研究人员更好地将基因数据与临床数据进行结合，破解“癌症密码”提供了可能。

填补非编码区研究空白

利用组学特征构建分子分型对结直肠癌精准诊疗具有重要意义，因此学界已有不少研究对结直肠癌相关的编码区突变作了较为详尽的解析，并由此促进了针对特定突变基因或突变状态的靶向治疗、免疫治疗等结直肠癌临床治疗标准方案的产生。然而，既往研究主要集中在外显子区域测序、寻踪编码区的突变，对全基因组范围内非编码区致病突变的探索有所忽略。

事实上，非编码区也可能会对癌症发生发展造成影响。在中瑞联合团队这项研究中，研究人员利用高深度全基因组测序的优势，在线粒体基因组和非编码区域中也发现了与疾病相关的突变，并对其中与疾病进展显著相关的突变进行了系统性的总结。

论文认为，这些突破性的发现填补了非编码区在结直肠癌相关研究中的空白，将进一步推动人们对结直肠癌发病机制的理解。

分析团队还利用同一肿瘤样本的基因组和转录组数据进行了整合分析，验证了无论是否为微卫星不稳定肿瘤，其抑癌基因APC, PTEN和TP53上的突变均导致基因表达降低，从而更容易患癌。

重构预后分型，推动个性化诊疗

进一步地，研究团队基于肿瘤基因表达差异，将结直肠癌预后分为了5个预后表达谱精细分型（CRPS）亚型。研究人员在论文中指出，相较于结直肠癌经典的“共识分子分型CMS”，本研究构建的“CRPS分型系统”能更加准确地预测预后。

例如，在经典的CMS分型中，CMS4被普遍认为是预后较差的肿瘤，但在本研究新构建的CRPS分型系统中，部分CMS4型肿瘤实际上被判定为预后较好的CRPS2型。

这些结果提示，整合基因组和转录组数据的分子分型能得到更精细准确的患者预后分层，而这对优化临床肿瘤分型，指导结直肠癌精准治疗具有重要意义——新构建的表达谱精细分型将在未来指导结直肠癌个体化诊疗中发挥重要作用。

“U-CAN大规模的临床患者队列与测序及数据分析能力相结合，对于本项目的成功至关重要。”文章通讯作者、乌普萨拉大学教授托比亚斯·谢尔布洛姆表示，这项研究实现了迄今为止最大规模的结直肠癌基因组和转录组的综合分析，并将分子层面的发现与高质量的临床数据相结合，从而识别关键预后因子，“这使这项研究有别于其他绝大多数癌症基因组学的研究”。

据了解，研究团队基于深度学习算法ResNet50开发的CRPS分型工具已经在github开源，为结直肠癌后续的研究和治疗提供更加精准的分子分型，为预后评估和深入理解疾病机制提供了重要信息和方法。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07769-3