为数千种无法治疗的遗传病带来希望

科技日报北京8月31日电 （记者 张梦然）加拿大多伦多大学研究人员在最新一期《科学》发表论文，报告了一种以转运RNA（tRNA）为核心的下一代RNA治疗策略。他们通过工程化tRNA，让细胞在翻译时“忽略”致病性无义突变带来的提前终止信号，继续合成完整的长效功能蛋白。由于同一类提前终止信号可出现在不同基因中，因此该思路能以单一治疗策略覆盖数千种由无义突变导致的遗传病，包括囊性纤维化、某些肌营养不良症，以及部分神经系统疾病和癌症。

无义突变是指在蛋白质合成的遗传指令中出现了过早的终止信号，导致细胞几乎无法产生全长功能蛋白，进而引发难以治疗的疾病。这类突变估计只占遗传性疾病的11%左右，但累及的疾病数量达数千种，多为目前缺乏有效治疗手段的罕见病。团队此次将研究焦点对准了这一大类突变。

技术上的关键突破来自化学与RNA生物学的交叉。团队引入新思路：参照天然tRNA的结构，向其添加特定的化学修饰。实验证明，单一处修饰即可显著提升工程化tRNA的活性与持久性。为将改造后的tRNA送达目标细胞，团队没有沿用mRNA疫苗中的脂质纳米颗粒，而是专门设计了适配tRNA的货物特异性脂质纳米颗粒递送系统，这是本研究的主要进展之一。

在囊性纤维化的验证中，该策略展现出完整闭环。对于约十分之一因无义突变致病，从而对CFTR调节剂类药物（如Trikafta）无效的囊性纤维化患者，修饰tRNA恢复了CFTR蛋白的产生，蛋白在人的气道细胞中重新出现并正常工作，持续时间超过40天。

加拿大多伦多病童医院的科学家提供了一位携带复杂CFTR基因型、对现有药物无反应的患者组织，并将其培养为类器官模型。实验显示，单独的修饰tRNA或Trikafta均作用有限，但两者联用时，tRNA先恢复全长蛋白的生产，Trikafta调节剂再对其进行修复和激活，患者细胞因而产生明确反应，这提示了联合治疗的潜力。

这项研究证明了tRNA的治疗前景，下一步将把该方法扩展至肺部以外的其他器官，每个器官都需配备专门的递送系统。针对肺部，团队已证实其颗粒可被转化为细雾，这意味着实现患者在家吸入式治疗迈出了第一步。